Fragile X syndrome

سندرم X شکننده (FXS) یک بیماری ژنتیکی است که باعث طیف وسیعی از مشکلات رشدی از جمله ناتوانی در یادگیری و اختلالات شناختی می شود. این سندرم    شایع ترین علت ژنتیکی برای عقب ماندگی ذهنی در مردان است، که دارای شیوعی در حدود 1 نفر در هر 4000 مرد و 1 نفر در هر 8000 زن است.
در کودکان مبتلا به سندرم    X شکننده، ممکن است علائمی همچون اضطراب، بیش فعالی (بی قراری) و اختلال در تمرکز بروز پیدا کند. در حدود یک سوم از افراد مبتلا به سندرم    X شکننده ویژگی های اوتیسم دارد و این بر روی ارتباطات و تعامل آن ها با دیگران تاثیر می گذارد. حدوداً در 15 درصد از مردان و 5 درصد از زنان مبتلا به سندرم   X شکننده، تشنج رخ دهد.

اکثر مردان و در حدود نیمی از زنان مبتلا به سندرم   X شکننده دارای ویژگی های مشخص فیزیکی هستند که با گذشت زمان ظاهر می شوند. این ویژگی ها عبارتند از:

  • صورت بلند و باریک
  • گوش های بزرگ
  • فک و پیشانی برجسته
  • توان عضلانی کم
  • حرکات تکراری
  • کف پای صاف و بیضه بزرگ شده در مردان پس از بلوغ (macroorchidism).

تشخیص سندرم   X  شکننده دارای نتایج مهمی برای پیش آگاهی از عواقب فردی و خانوادگی است. تکنیک های تشخیصی مولکولی قادر به شناسایی افراد مبتلا و ناقل است. این آزمایشات برای تشخیص پیش از تولد نیز قابل انجام است.

پس از اینکه FXS تشخیص داده شد، اعضای خانواده و حتی در صورت نیاز بستگان درجه یک باید مورد آزمایش قرار گیرند. زیرا بستگان فرد مبتلا نیز در معرض خطر داشتن فرزندی با FXS هستند بنابراین برای پیش آگاهی مناسب، باید مشاوره ژنتیک انجام شود.

از دیگر مشاهدات بالینی که ممکن است در خانواده فنوتیپ FXS را نشان دهد، می توان به وجود یک سابقه خانوادگی از ناتوانی فکری ارثی (Inherited Intellectual Disability)، اوتیسم، مشکلات عصبی (مانند لرزش، عدم تعادل، یا زوال عقل در پدربزرگ یا مادربزرگ) و یا یائسگی زودرس (قبل از 40 سال سن) اشاره کرد.

الگوی وراثت سندرم    X شکننده، وابسته به X غالب است. ژن مسوول ایجاد سندرم  X  شکننده (FMR1) بر روی کروموزوم X است و از آنجایی که مردان یک کروموزوم X دارند بنابراین شدت این سندرم   در مردان بیشتر از زنان (زنان دارای دو کروموزوم X) هستند. به طور کلی با توجه به طول تکرار CGG، سه شکل آللی زیر برای ژن FMRI وجود دارد:

  • افرادی که تعداد تکرار های CGG بین 5 تا 45 دارند (نرمال)
  • افرادی که تعداد تکرار های بین 56 تا 200 (پیش جهش[1])
  • افرادی که بیش از 200 تکرار و هایپر متیلاسیون (جهش کامل)

یکی از مهم ترین جنبه های سندرم X شکننده، آلل پیش جهش می باشد. به طور کلی حدود 1 در هر150 زن در دنیا، ناقل آلل پیش جهش در محدوده 56-200 تکرار هستند. در زنان حامل پیش جهش، تعداد تکرار ها می تواند در سلول های رده زایا (تخمک) به بیش از 200 تکرار CGG (جهش کامل) گسترش یابد. این بدین معنی است که زنان حامل پیش جهش در معرض خطر داشتن فرزند مبتلا به سندرم X شکننده هستند. با این حال، خطر گسترش تکرار های CGG در پیش جهش و تبدیل شدن به جهش کامل، از طریق یک زن حامل، با اندازه تکرار های CGG او رابطه مستقیمی دارند. کوچکترین تعداد تکرار CGG که می تواند گسترش یافته و به یک جهش کامل در نسل بعدی تبدیل شود، تعداد 59 تکرار است.

 

ریسک تبدیل شدن پیش جهش به جهش کامل در فرزندان مادران حامل پیش جهش با توجه به تعداد تکرار ها

ریسک گسترش یافتن و تبدیل شدن به جهش کامل تعداد تکرار های CGG
ناچیز 50 -59
17% 60 – 69
71% 70 – 79
82% 80 – 89
100% 90 – 113

 

در مقابل، در مردان حامل پیش جهش، تعداد تکرار ها به بیش از 200 تکرار در نسل بعدی گسترش نمی یابد و فقط آلل پیش جهش را به دختران خود منتقل می کنند. خطر گسترش به جهش کامل در مردان حامل پیش جهش به دختران خود نادر است، اما گزارش شده است. یکی از مهم ترین فرضیه هایی که در این مورد وجود دارد این است که در مردان حامل پیش جهش،  اسپرم های دارای جهش کامل قدرت بقا و لقاح با تخمک را ندارند و فقط اسپرم های پیش جهش می توانند با تخمک لقاح بیابند.

یکی از علائم بالینی که در زنان حامل آلل پیش جهش به خوبی شناخته شده است، افزایش خطر ابتلا به نارسایی زودرس تخمدان (POF) می باشد، که به عنوان قطع قاعدگی قبل از سن 40 سالگی شناخته شده است. در حدود 25 درصد از زنان حامل آلل پیش جهش، دچار POF می شوند. علاوه بر این، در حدود 14٪ از POFهای خانوادگی، حامل آلل پیش جهش هستند.

تشخیص

تشخیص زودهنگام FXS اغلب در کودکان حدود 3 سال که دچار تأخیر در تکلم و یا عدم تکلم هستند انجام می شود. رفتار پسران مبتلا به FXS به طور معمول شامل عدم تمرکز (ADHD[2])، با تکانشگری های قابل توجه و اضطراب و همچنین رفتارهایی که شامل گاز گرفتن دست، بی تابی و گاهی اوقات کوبیدن سر، می باشد. این رفتارها، اغلب به اشتباه اوتیسم تشخیص داده می شوند. در حدود 30٪ از پسران مبتلا بهFXS، اوتیسم تشخیص داده می شوند.

تشخیص قبل از تولد سندرم X شکننده در خانواده هایی که خطر بروز سندرم X شکننده در فرزندان آن ها وجود دارد، ترجیحاً توسط نمونه گیری CVS (نمونه گیری از پرز های جنین) در هفه های 13-11 و یا آمنیوسنتز در هفته های 16-15 حاملگی امکان پذیر است.

چه کسی باید مورد آزمایش سندرم X شکننده قرار گیرد؟!

سه شرط عمومی که باید برای آزمایشX  شکننده در نظر گرفته شود، به شرح زیر است:

  1. سابقه شخصی یا خانوادگی در وراثت X  شکننده (حامل)
  2. علائم بالینی که نشان دهند سندرم X شکننده، سندرم عدم تعادل همراه با لرزش وابسته به X شکننده (FXTAS) و یا نابروری به دلیل نارسایی تخمدان اولیه مرتبط با X شکننده (FXPOI)
  3. سابقه خانوادگی FXTAS، معلولیت های ذهنی و یا یادگیری، اوتیسم با علت ناشناخته

موارد خاص برای آزمایش عبارتند از:

  • نارسایی زودرس تخمدان، نارسایی اولیه تخمدان، یا قاعدگی نامنظم و افزایش سطح FSH
  • تأخیر در رشد، گفتار، اوتیسم یا ناتوانی در یادگیری با علت ناشناخته و هر مرد یا زن معلول ذهنی
  • هر فرد با سن بیش از 50 سال با ویژگی های FXTAS، از جمله لرزش، آتاکسی، از دست دادن حافظه، زوال شناختی، تغییر شخصیت، به ویژه در ترکیب با یک سابقه خانوادگی مثبت X شکننده

به طور کلی زنانی با سابقه فامیلی POI و پیش جهش، می توانند کاندید مناسبی برای انجام IVF و نگهداری جنین و یا ذخیره سازی بافت تخمدان قبل از ایجاد POI باشند. علی رغم اینکه خانم هایی با که حامل پیش جهش هستند مبتلا به بیماری FXS نیستند می توانند این بیماری را به فرزندان خود خصوصاً فرزندان پسر منتقل کنند (آلل پیش جهش در تخمک می تواند به جهش کامل تبدیل شده و منجر به بیماری شود). بنابراین در صورت وجود خانمی با علائم POI و افزایش سطح  FSH و کاهش سطح LH در سنین زیر 40 سال، بررسی ژنتیکی می تواند برای جلوگیری از تولد فرزندی مبتلا در خانواده یا بستگان درجه اول بسیار کمک کننده باشد.

 

[1]. Premutation

[2]. Attention Deficit Hyperactivity Disorder